德曲妥珠单抗临床束缚道途及不良反响执掌共鸣专家组. 德曲妥珠单抗临床束缚道途及不良反响执掌中国专家共鸣（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志1-00319.

　　德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向人表皮滋长因子受体2（HER-2）的新一代抗体药物偶联物，具备观望者效应。T-DXd不光能够大幅改观HER-2阳性晚期乳腺癌患者的生计，还能够使HER-2低表达晚期乳腺癌患者从HER-2靶向诊疗中获益。T-DXd已被国度药品监视束缚局允许用于诊疗HER-2阳性和HER-2低表达乳腺癌患者，改日T-DXd正在临床实行中会很疾被寻常行使。然而，T-DXd正在临床试验中也显示出了与既往抗HER-2靶向药差异的安静性特质，怎样更合理地束缚T-DXd不良事务，充塞施展T-DXd疗效是当下临床亟需处分的题目。德曲妥珠单抗临床束缚道途及不良反响执掌共鸣专家组基于现有的临床循证证据和指南共鸣，勾结临床实行阅历，通过多次研讨，最终竣工德曲妥珠单抗临床束缚道途及不良反响执掌中国专家共鸣（2024版）。共鸣实质蕴涵T-DXd的临床利用手腕、诊疗前患者造就和T-DXd常见及须要闭怀的不良事务及束缚等方面，个中T-DXd常见及须要闭怀的不良事务涵盖了输液闭联不良事务、消化编造不良事务（恶心/吐逆、便秘、腹泻和食欲低落）、血液学不良事务（中性粒细胞裁汰、发烧性中性粒细胞裁汰、血亏、血幼板裁汰）、呼吸编造不良事务（间质性肺病/肺炎）、血汗管不良事务（左心射血分数低落）、肝功效不良事务（转氨酶升高）以及其他常见不良事务（脱发、疲困）等。共鸣重心先容了各不良事务的注意、发作不良事务时的剂量调治和诊疗以及对患者生涯方法的提议，旨正在进步临床医师对T-DXd的看法水准，为广博临床肿瘤医师供给T-DXd临床束缚及不良事务执掌的实行领导。

　　德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）是靶向人表皮滋长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）的新一代抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC），由重组人源化抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解贯穿子和拥有膜分泌性的有用载荷拓扑异构酶Ⅰ按捺剂构成。T-DXd能够与肿瘤细胞轮廓的HER-2受体靶向勾结，通过内吞进入肿瘤细胞内并开释有用载荷，有用载荷不光能够诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还能够依据其膜分泌性进入靶细胞附近的肿瘤细胞并诱导附近肿瘤细胞凋亡，即观望者效应。

　　奇特的功用机造为T-DXd正在临床行使中施展很好的疗效奠定了根底。DESTINY-Breast03查究是T-DXd正在HER-2阳性晚期乳腺癌二线诊疗中与恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine， T-DM1）举行头对头斗劲的Ⅲ期临床试验，该查究结果显示，T-DXd诊疗组的中位无希望生计期间（progression-free survival， PFS）较T-DM1诊疗组有明显改观（辞别为28.8和6.8个月，P＜0.0001），患者疾病希望或去世危机低落67%（HR=0.33）；客观缓解率（objective response rate， ORR）明显进步（辞别为79%和35%，P＜0.0001）；中位总生计期间（overall survival，OS）固然还未抵达，但同样显示出明显获益（HR=0.64，P=0.0037）。DESTINY-Breast03查究共入组了309例亚洲患者，亚洲亚组T-DXd患者中位随访16.6个月时，中位PFS结果为不行评估（16.8个月～不行评估）比较5.6个月（4.1～6.9个月），HR=0.27，95% CI：0.20～0.38。除了大幅进步HER-2阳性患者的疗效表，强效的观望者效应使T-DXd的疗效扩展到了HER-2低表达［HER-2免疫构造化学（immunohistochemistry， IHC）1+或2+且原位杂交时间（in situ hybridization，ISH）阴性］患者人群中。DESTINY-Breast04查究是T-DXd正在既往采纳过一或二线低表达移动性乳腺癌患者中与化疗举行比较的Ⅲ期临床试验，该查究结果显示，T-DXd诊疗组的中位PFS明显优于化疗组（辞别为9.9和5.1个月，HR=0.50，P＜0.001）；中位OS正在T-DXd诊疗组同样取得明显改观（辞别为23.4和16.8个月，HR=0.64，P=0.001）。DESTINY-Breast04查究入组了213例亚洲患者，亚组人群要紧尽头激素受体阳性队伍中位PFS为10.9个月（8.4～14.7个月）比较5.3个月（4.2～6.8个月），HR=0.41，95% CI：0.28～0.58。DESTINY-Breast04查究拓宽了抗HER-2靶向药的行使限度，打破了古板抗HER-2靶向药的范围性，而这种打破还展现正在脑移动的患者中。DESTINY-Breast03查究中伴有安谧脑移动患者的亚组认识显示，T-DXd诊疗组的中位PFS相较于T-DM1诊疗组同样取得大幅改观（辞别为15.0和5.7个月，HR=0.38）。一项Ⅱ期试验TUXEDO-1查究显示，T-DXd诊疗举止性脑移动患者中的颅内ORR抵达了73.3%；另一项Ⅱ期试验DEBBRAH查究显示，T-DXd诊疗经治的HER-2阳性或HER-2低表达举止性脑移动乳腺癌患者的颅内ORR可达46.2%。T-DXd正在乳腺癌诊疗范围的疗效数据见表1，正正在举行的临床查究见表2。

　　强效的抗肿瘤功用饱吹T-DXd正在环球良多国度或区域获批上市。T-DXd被国度药品监视束缚局允许用于诊疗既往采纳过1种或1种以上抗HER-2药物诊疗的不行切除或移动性HER-2阳性成人乳腺癌患者及用于诊疗既往正在移动性疾病阶段采纳过起码1种编造诊疗的，或正在辅帮化疗功夫或完毕辅帮化疗之后6个月内复发的，不行切除或移动性HER-2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。跟着T-DXd的获批杂粮，改日T-DXd正在临床实行中会很疾被寻常行使。T-DXd的安静性及不良反响束缚越来越受到珍贵，DESTINY-Breast03查究亚洲人群中，T-DXd组药物闭联的≥3级诊疗功夫浮现的不良事务（treatment emergent adverse events， TEAE）发作率为46.9%，诊疗闭联的停药率为13.6%，诊疗闭联的药物减量率为23.8%，无诊疗闭联的去世事务。DESTINY-Breast04查究亚洲人群中，T-DXd组药物闭联≥3级的TEAE发作率为59.2%，诊疗闭联的停药率为17.7%，诊疗闭联的药物结束率为40.8%，诊疗闭联的药物减量为28.6%。T-DXd正在临床试验中也显示出了与既往抗HER-2靶向药差异的安静性特质（不良事务发作率详见表3）。怎样更合理地束缚不良事务，添补T-DXd耐受性及允从性，使药物疗效充塞施展是当下临床亟需处分的题目。T-DXd奇特的功用机造提示既往其他药物的不良事务束缚阅历也许并不完整合用于T-DXd，目前国内也没有特意针对T-DXd拟订的蕴涵不良事务正在内的临床束缚指南或共鸣。跟着T-DXd正在HER-2阳性及HER-2低表达晚期乳腺癌的合适证获批，预期临床中会有越来越多的患者利用T-DXd。因而，拟订一项特意针对T-DXd的临床束缚共鸣，为广博临床医师范例化、合理行使T-DXd供给参考拥有要紧道理。

　　T-DXd为白色至黄白色冻干粉，用于静脉给药，不得以静脉推注或迅疾静脉打针方法给药。无菌打针用水用于复溶，复溶后立时举行稀释，应利用5%葡萄糖溶液稀释，不得利用氯化钠溶液举行复溶或稀释，因其也许会导致颗粒酿成。复溶和稀释的经过中，不得振摇，切勿冷冻。T-DXd用于诊疗乳腺癌的推举剂量为5.4 mg/kg，每3周1次，即21 d为1个周期。首次输注需90 min以上，再次输注需30 min以上（若先前输注耐受性优良的话）。患者需延续采纳诊疗，直至疾病希望或发作不行耐受的不良事务。当发作不良事务时，须要遵循不良事务的告急水准调治T-DXd的诊疗剂量，第1次须要低落剂量时，剂量水准应降至4.4 mg/kg；第2次须要低落剂量时，剂量水准应降至3.2 mg/kg；若仍需再次减量，则终止T-DXd诊疗。

　　正在T-DXd诊疗前，充塞的患者及要紧闭照者的疏通能够帮帮患者创筑合理的诊疗生机，强化对不良事务的机警性，进步患者的用药允从性和配合疾病束缚的配合性。不良事务磋商平常蕴涵见告患者T-DXd要紧不良事务的发作危机，妥当的注意性用药和需要的监测随访，提议患者实时陈诉不良事务症状。下文将遵循美国国立卫生查究院颁布的不良事务通用术语圭臬5.0版对不良事务分级，周密地先容T-DXd要紧不良事务的临床束缚战略。

　　与其他静脉输注类药品相同，T-DXd的输注也许惹起输液闭联不良事务，蕴涵超敏反响和潮红等。DESTINY-Breast01查究陈诉结果显示，有2.2%（4/184）的患者经T-DXd诊疗发作了输液闭联不良事务，且均为1级或2级。

　　1.输液闭联不良事务的注意：输液前，应周密咨询患者病史，蕴涵过敏性疾病、特应性形态、既往输液反响和奉陪诊疗等音信。对待发作输液闭联不良事务危机较高的患者能够思考利用抗组胺药（如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等）或（如等）举行注意，以低落输液闭联反响的危机。

　　2.发作输液闭联不良事务后T-DXd的剂量调治：若给药经过中寓目到1～2级输液闭联不良事务，应暂停用药，并对症诊疗，正在患者症状缓解后，以低落50%的输注速度从新首先输注，并亲密监测患者。若发作3级或4级输液闭联不良事务，应立时长期终了利用T-DXd。

　　3.告急输液闭联不良事务的诊疗：当发作≥2级输液闭联不良事务时须要启动对症诊疗，能够思考利用抗组胺药、非甾体抗炎药等。当发作≥3级不良事务时要举行急切过问，遵循患者现实处境，赐与抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液诊疗、吸氧等。

　　推举见解1：假使患者浮现输液闭联症状，则减慢输注速率或结束输液。正在浮现告急输液闭联不良事务的处境下，长期停用T-DXd。

　　恶心和吐逆是T-DXd最常见的不良事务，但公多属于轻度症状。正在DESTINY-Breast系列查究中恶心吐逆的发作率详见表3。

　　（1）恶心、吐逆不良事务的注意：注意恶心和吐逆的发作对待改观患者利用T-DXd的用药体验绝顶要紧。本共鸣专家组中96%的专家以为应对一共采纳T-DXd诊疗的人群举行恶心、吐逆注意执掌。除抗肿瘤药物自身的致吐危机以表，患者的自己要素（女性、年纪＜50岁、恶心吐逆史、喝酒史、孕珠吐逆史、恐慌史、晕动史等）、某些出格病史（肠梗阻、前庭功效阻止、脑移动、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗惹起的胃轻瘫、奉陪用药、心境要素）等均会影响恶心吐逆的发作危机。因而，用药前的注意用方子案应遵循患者的吐逆危机来拟订。对待没有特定吐逆风陡峭素的日凡人群，本共鸣专家组中74%的专家提议注意计划为二联计划，即联络5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）3型（5-HT3）受体拮抗剂；对待临床判定为吐逆高危的人群（比如有其他诊疗吐逆史的患者或体弱患者），本共鸣专家组中91%的专家提议注意计划为三联计划即联络5-HT3受体拮抗剂和神经激肽-1（neurokinin-1，NK1）受体拮抗剂。因为T-DXd导致的延迟性恶心和吐逆的发作危机较高，提议正在输注后第2～4天一连注意性利用止吐举措。

　　（2）告急恶心、吐逆不良事务的诊疗：当患者利用NK1受体拮抗剂、和5-HT3受体拮抗剂三方子案仍浮现暴发性或难治性恶心吐逆时，能够正在原计划根底上添补奥氮平或米氮平。对待迟发性恶心、吐逆，能够利用奥氮平联络举行诊疗。一项多核心、随机、双盲易倍体育、欣慰剂比较Ⅱ期查究（WJOG14320B），旨正在评估注意性奥氮平（5 mg口服，第1～6天）或欣慰剂联络5-HT3受体拮抗剂和对采纳T-DXd诊疗的HER-2阳性移动性乳腺癌患者的止吐结果，该查究正正在举行当中，守候这项查究改日为T-DXd恶心、吐逆不良事务的注意供给循证参考。

　　（3）对患者生涯方法的提议：患者正在饮食上应少食多餐，每天吃4～6餐。禁食油炸、高脂含量及辛辣刺激的食品。避免接触惹起恶心的气息（如大蒜、烟味和汽车尾气等），留心坚持房间气氛通畅。提议患者做本身感兴味的事（如听音笑、看影视剧等）以阔别留心力。

　　推举见解2：T-DXd利用前和利用后的2～4 d应注意性利用止吐药。日凡人群采用联络5-HT3受体拮抗剂的二联注意计划，吐逆高危人群采用联络5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联注意计划。

　　便秘是T-DXd除恶心、吐逆表，发作率较高的胃肠道不良事务之一。DESTINY-Breast系列查究中便秘的发作率详见表3。

　　（1）便秘不良事务的注意：应周密懂得患者的用药处境，当兼并利用阿片类、抗胆碱能药物（三环类抗抑郁药、吩噻嗪类）、含钙抗酸剂、含铝抗酸剂、铁造剂或止吐药（5-HT3受体拮抗剂）时，发作便秘的危机较高，提议患者摄入高炊事纤维的食品，当浮现便秘的时辰鄙人一诊疗周期注意性利用缓泻剂（如乳果糖等）。

　　（2）发作便秘不良事务后T-DXd的剂量调治：T-DXd简直不会惹起≥3级的便秘不良事务。本共鸣专家组中57%的专家以为无需因便秘不良事务而调治T-DXd的用药剂量。对待T-DXd惹起的1级或2级便秘不良事务，能够一连保护原剂量用药，同时留心实时寓目和监测患者处境。

　　（3）对患者生涯方法的提议：提议患者教育优良的排便民风。保障合理饮食，留心多饮水，多吃炊事纤维含量高的蔬菜（如芹菜、油麦菜、黄瓜、茄子等）、生果（如苹果、梨等）和主食（如燕麦、玉米等杂粮）。每天对峙必然的有氧运动。

　　推举见解3：当患者兼并利用也许导致便秘的药物时，提议患者摄入高炊事纤维的食品，当浮现便秘的时辰鄙人一诊疗周期注意性利用缓泻剂。

　　T-DXd惹起的腹泻不良事务绝公多半以1级或2级为主。DESTINY-Breast系列查究中腹泻的发作率详见表3。

　　（1）发作腹泻不良事务后T-DXd的剂量调治：本共鸣专家组中57%的专家以为，对待通过踊跃执掌举措后仍不行缓解的腹泻不良事务，有需要遵循腹泻不良事务的处境调治T-DXd的用药剂量。对待1级或2级腹泻不良事务，无需调治T-DXd剂量。当发作≥3级腹泻不良事务，应结束T-DXd的利用，待复兴至≤1级时一连给药。若复兴期间≤3 d，则保护原剂量一连给药；若复兴期间＞3 d，则低落1个剂量水准一连给药。

　　（2）告急腹泻不良事务的诊疗：当浮现不可形大便时可赐与蒙脱石散剂、洛哌丁胺举行诊疗，同时能够赐与口服补液盐注意和更改脱水、填充电解质。若腹泻告急，或伴吐逆、消化道出血、少尿、无尿以至息克时，应禁食并立时静脉滴注大宗液体保护水和电解质均衡，静脉滴注多种维生素，需要时可思考行使滋长抑素。其它要留心低钾血症的发作，实时填充实够的钾。除此除表，能够填充有益于肠道平常菌群生态均衡的活菌造剂（如双歧杆菌、乳酸杆菌等），以调理复兴肠道的微生态，从而限造腹泻。

　　（3）对患者生涯方法的提议：饮食上应少食多餐，提议进食易消化食品，如鸡蛋羹、汤、粥、面等，以减轻胃肠道责任。对待乳糖不耐受的患者，应提议禁食牛奶或奶成品，免得加重腹泻。

　　推举见解4：≥3级腹泻不良事务需结束T-DXd的利用，待复兴至≤1级时一连给药。复兴期间≤3 d可保护原剂量一连给药，若复兴期间＞3 d则需低落1个剂量水准一连给药。

　　（1）告急食欲低落不良事务的诊疗：告急食欲低落导致的养分摄入缺乏可惹起养分不良与恶液质，对患者生涯质料的负面影响与不良预后息息闭联，因而须要实时赐与患者养分诊疗。当患者食品摄入受到影响时可赐与管饲，需要时可赐与胃肠表养分。

　　（2）对患者生涯方法的过问：《肿瘤患者食欲低落的养分诊疗专家共鸣》提议食欲低落的肿瘤患者应留心饮食色、香、味的调配，少食多餐，填充高能量高卵白食品，卵白质推举摄入量为1.0～2.0 g/（kg·d），可妥当进步脂肪供能比例，添补能量密度，保护健壮饮食民风和优良生涯民风，通过运动来保护和改观食欲。

　　推举见解5：当患者食品摄入受到影响时可赐与管饲，需要时可赐与胃肠表养分。患者应少食多餐，卵白质推举摄入量为1.0～2.0 g/（kg·d），坚持适度运动。

　　中性粒细胞裁汰是T-DXd最常见的血液学不良事务。用药至爆发的中位期间为43 d（1 d至24.8个月），初度事务的中位延续期间为22 d（1 d至14.7个月）。

　　（1）中性粒细胞裁汰不良事务的注意：①一级注意：《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗闭联中性粒细胞裁汰症范例化束缚指南（2021）》对待惹起发烧性中性粒细胞裁汰低危机（＜10%）的用方子案，不提议常例注意性利用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）。归纳临床实行阅历，专家组不推举对一共患者正在利用T-DXd之前注意性利用G-CSF。②二级注意：若前1个诊疗周期中患者发作发烧性中性粒细胞裁汰或剂量局部性中性粒细胞裁汰症，则下1个T-DXd诊疗周期能够注意性利用G-CSF（图1）。提议对既往T-DXd利用时发作＞3级中性粒细胞裁汰不良事务的患者，正在利用T-DXd之后注意性利用G-CSF。蕴涵重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor， rhG-CSF）以及长效的聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子。

　　（2）发作中性粒细胞裁汰不良事务后T-DXd的剂量调治：中性粒细胞裁汰不良事务是遵循表周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）举行分级，利用T-DXd发作1级或2级中性粒细胞裁汰不良事务时无需调治T-DXd用药剂量。当利用T-DXd后发作3级中性粒细胞裁汰不良事务［ANC为（0.5～＜1.0）×109/L］时，须要暂停T-DXd的给药，直至复兴至≤2级，然后保护原剂量一连给药。若利用T-DXd后发作4级中性粒细胞裁汰不良事务（ANC＜0.5×109/L）时，须要暂停T-DXd的给药，直至复兴至≤2级，然后低落1个剂量水准一连给药。对待上个T-DXd诊疗周期中，未采纳注意性G-CSF执掌且因中性粒细胞裁汰不良事务而低落了T-DXd剂量的患者，52%的共鸣专家构成员以为正在后续诊疗中能够注意性利用G-CSF并利用上周期调治后的T-DXd剂量一连诊疗；30%的专家构成员以为能够注意性利用G-CSF并保护T-DXd原剂量用药；只要9%的专家构成员以为无需注意性利用G-CSF并利用上周期调治后的T-DXd剂量一连诊疗。

　　推举见解6：对既往有中性粒细胞裁汰并发症的患者，正在利用T-DXd之后可注意性利用G-CSF。T-DXd惹起的3级中性粒细胞裁汰不良事务正在停药复兴后可保护原剂量一连给药，4级中性粒细胞裁汰不良事务则正在停药复兴后需低落1个剂量水准一连给药。

　　T-DXd诊疗惹起的发烧性中性粒细胞裁汰并不常见，DESTINY-Breast01查究中陈诉的发烧性中性粒细胞裁汰发作率只要1.6%。

　　（1）发作发烧性中性粒细胞裁汰不良事务后T-DXd的剂量调治：对待发烧性中性粒细胞裁汰不良事务，当患者中性粒细胞绝对计数＜1.0×109/L且体温＞38.3 ℃或体温≥38 ℃延续1 h以上时，须要暂停T-DXd给药直至复兴，然后低落1个剂量水准一连给药，鄙人一个诊疗周期前能够注意性利用G-CSF。

　　（2）发烧性中性粒细胞裁汰不良事务的诊疗：对待采纳注意性利用G-CSF的患者浮现发烧性中性粒细胞低落伍，应一连利用G-CSF诊疗。对待未采纳注意性利用G-CSF的患者，需举行诊疗性利用G-CSF的危机评估，假使存正在不良要素时，需思考利用G-CSF诊疗。诊疗性利用G-CSF的参考指征蕴涵：①脓毒症；②年纪＞65岁；③ANC＜1.0×109/L；④中性粒细胞裁汰延续期间估计＞10 d；⑤习染性肺炎或临床上有记录的其他习染；⑥侵袭性真菌习染；⑦住院功夫发烧；⑧既往发作过发烧性中性粒细胞裁汰。

　　对发作发烧性中性粒细胞裁汰的患者，还需举行抗习染的诊疗。最初应举行国际癌症扶帮疗法学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer， MASCC）兼并习染危机评估，MASCC评分≥21分为低危机，MASCC评分＜21分为高危机。对待兼并习染低危机的患者能够赐与口服抗菌药，对待兼并习染危机高的患者须要静脉打针广谱抗菌药。

　　推举见解7：对待发作发烧性中性粒细胞裁汰的患者，兼并习染低危机（MASCC≥21分）的能够赐与口服抗菌药，兼并习染高危机（MASCC＜21分）的能够赐与静脉打针广谱抗菌药。

　　血亏是T-DXd用于晚期乳腺癌诊疗的常见血液编造不良事务之一。其发作率详见表3。

　　（1）发作血亏不良事务后T-DXd的剂量调治：利用T-DXd发作的1级（血红卵白＜平常下线 g/dl）血亏不良事务无需调治用药剂量。当发作3级血亏不良事务（血红卵白＜8.0 g/dl，须要输血）时，须要暂停T-DXd的诊疗，对待血红卵白＜6.0 g/dl的患者思考赐与输血，待复兴至≤2级后保护原剂量一连用药。当发作4级血亏不良事务（危及性命，需急切过问）时，须要暂停T-DXd的诊疗，赐与输血，待复兴至≤2级后低落1个剂量水准一连用药。

　　（2）发作血亏不良事务的诊疗：血亏不良事务的常用诊疗办法有输血、铁剂、养分扶帮等。对待重度及以上血亏，或者重度但兼并告急症状的患者，能够思考输注全血或红细胞以急忙升高血红卵白浓度，改观血亏闭联症状。中国临床肿瘤学会颁布的《肿瘤闭联性血亏临床实行指南2022》提议仅正在血红卵白＜6.0 g/dl或临床急需更改缺氧形态时思考输血。当患者存正在缺铁时，能够思考赐与口服或静脉补铁。

　　推举见解8：3级血亏不良事务待复兴后可保护原剂量杂粮，4级血亏不良事务待复兴后需低落1个剂量水准。发作血亏不良事务后需遵循血亏水准和闭联检验结果予以对症扶帮诊疗。

　　相对待第二代ADC T-DM1，T-DXd惹起血幼板裁汰的不良事务较少。DESTINY-Breast系列查究血幼板裁汰的发作率详见表3。

　　（1）血幼板不良事务的注意：遵循《中国肿瘤药物闭联血幼板裁汰诊疗专家共鸣（2023版）》，对待上一个诊疗周期血幼板最低值＜50×109/L或最低值介于（50～75）×109/L且有出血高危机的患者，为了保障下一个诊疗周期的顺手举行，能够正在血幼板最低值浮现的前10～14 d皮下打针重组人血幼板天生素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO），逐日或隔日1次，接连7～10 d。

　　（2）发作血幼板裁汰不良事务后T-DXd的剂量调治：当利用T-DXd发作3级血幼板裁汰［血幼板为（50～25）×109/L］不良事务时，需暂停T-DXd给药，直至复兴到≤1级：若复兴期间≤7 d，则可保护原剂量一连给药；若复兴期间＞7 d，则需低落1个剂量水准一连给药。当发作4级血幼板裁汰（血幼板＜25×109/L）不良事务时，需暂停T-DXd给药，待血幼板不良事务复兴至≤1级时低落1个剂量水准一连赐与T-DXd诊疗。

　　（3）告急血幼板裁汰不良事务的诊疗：当浮现≥2级血幼板裁汰不良事务时，应赐与rhTPO、重组人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）或血幼板天生素受体饱励剂（thrombopoietin receptor agonist， TPO-RA）诊疗。正在血幼板＜10×109/L时应注意性输注血幼板易倍体育。当患者发作出血时，须要输注血幼板或输注血幼板联络rhTPO。

　　推举见解9：利用T-DXd发作3级血幼板裁汰不良事务，若复兴期间≤7 d，能够复兴后保护原剂量一连诊疗；若复兴期间＞7 d，正在复兴后需低落1个剂量水准一连诊疗。利用T-DXd发作4级血幼板裁汰不良事务待复兴后需低落1个剂量水准一连用药。浮现≥2级血幼板裁汰不良事务时，应赐与rhTPO、rhIL-11或TPO-RA诊疗，需要时输注血幼板。对待利用T-DXd发作≥3级血幼板裁汰不良事务的患者，鄙人个诊疗周期能够注意性利用rhTPO。

　　间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）/肺炎是临床医师对T-DXd斗劲闭怀的不良事务之一。T-DXd诊疗闭联的ILD/肺炎不良事务大个别经药物剂量调治和妥当的对症诊疗后均可取得复兴。T-DXd诊疗晚期乳腺癌的用药至初度发作ILD中位期间为5.5个月（1.1～20.8个月）。

　　1. ILD/肺炎不良事务的监测：遵循《抗肿瘤药物闭联间质性肺病诊治专家共鸣》，正在首先抗肿瘤诊疗前，应举行胸部影像学与血液学检验等，排查要紧的危陡峭素。正在T-DXd诊疗功夫起码每9～12周举行1次高阔别率谋略机断层扫描（high resolution computed tomography， HRCT），对待ILD高危机患者应亲密随访HRCT成像或慎用T-DXd。药物闭联ILD的危陡峭素要紧蕴涵年纪＞60岁、儿童、抽烟史、职业表露史、基线期存正在肺部病变（特别是间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功效低落、肺部放射线表露史、肾功效损害（药物断根裁汰导致血药浓度升高）、美国东部肿瘤配合组体能形态评分≥2分、低体轮廓积等。应对患者宣教ILD/肺炎的体征和症状，并见告患者当浮现闭联症状时应立时陈诉医护职员。这些症状蕴涵咳嗽、呼吸急促、发烧或其他呼吸道症状。

　　2.发作ILD/肺炎不良事务时T-DXd的剂量调治：当发作1级（无症状ILD/非习染性肺炎）不良事务时，应暂停T-DXd诊疗，直至复兴至0级：若复兴期间≤28 d，则可保护原剂量一连用药；若复兴期间＞28 d，则复兴后应低落1个剂量水准一连用药。DESTINY-Breast04查究显示，6例发作1级ILD待复兴后一连利用T-DXd的患者中，5例患者正在后续利用T-DXd诊疗功夫均未再次发作ILD不良事务。当发作≥2级（症状性ILD/非习染性肺炎）不良事务时，提议长期终了利用T-DXd。

　　3. ILD/肺炎不良事务的束缚：一朝困惑ILD/非习染性肺炎，应试虑利用诊疗［≥0.5 mg/（kg·d）龙或等效药物］。发作2级ILD/肺炎不良事务时应立时首先诊疗［≥1 mg/（kg·d）龙或等效药物］，并延续诊疗起码14 d，然后逐步减量（起码4周），若5 d内没有改观或浮现恶化，则应强化剂量［2 mg/（kg·d）龙或等效药物］或改为静脉打针甲泼尼龙。发作≥3级ILD/肺炎不良事务时应立时首先高剂量甲泼尼龙静脉打针诊疗（500～1000 mg/d，延续3 d），然后服用≥1 mg/（kg·d）的龙（或等效物），延续≥14 d，或直到临床和胸部CT检验显示肺部体征完整隐没，然后逐步减量（起码4周），若5 d内仍没有缓解，可思考除激素表的其他疗法，如免疫按捺剂或生物造剂（吗替麦考酚酯、英利昔单抗或打针免疫球卵白等）、针对病因利用拮抗剂（新斯的明拮抗氨基糖苷类抗生素惹起的呼吸按捺，钙剂拮抗多黏菌素惹起的呼吸功效衰竭）、扶帮诊疗（吸氧、刻板通气、冷静杂粮、解痉等）、抗纤维化诊疗（尼达尼布和吡非尼酮等）等（图2）。

　　推举见解10：利用T-DXd诊疗应强化对ILD/肺炎不良事务的监测，造就患者实时陈诉闭联症状。1级ILD/肺炎不良事务应暂停T-DXd给药至复兴为0级，复兴期间≤28 d可保护原剂量一连用药，复兴期间＞28 d则应低落1个剂量水准一连用药。≥2级ILD/肺炎不良事务应长期终了利用T-DXd。发作2级ILD/肺炎不良事务时应立时首先诊疗［≥1 mg/（kg·d）龙或等效药物］，延续≥14 d，5 d内没有改观应强化剂量［2 mg/（kg·d）龙或等效药物］或改为静脉打针甲泼尼龙。发作≥3级ILD/肺炎不良事务时应立时首先高剂量甲泼尼龙静脉打针诊疗（500～1000 mg/d，延续3 d），然后服用≥1 mg/（kg·d）的龙（或等效物），延续≥14 d，若5 d内仍没有缓解，可思考除激素表的其他疗法杂粮。

　　1. LVEF低落不良事务的注意：正在赐与T-DXd之前，应利用超声心动图成像评估基线左心室功效。正在举行T-DXd诊疗功夫，应按期反复举行超声心动图检测。初始超声心动图随访平常每3个月1次。假使患者病情安谧、无症状，且无LVEF低落病史或近期无LVEF低落，可思考将反复检测间隔伸长至6个月。

　　2.发作LVEF低落不良事务后T-DXd的剂量调治：针对LVEF低落不良事务，T-DXd的利用须要遵循LVEF百分比以及相对基线的低落水准举行差异战略的调治杂粮。当LVEF＞45%且相对基线%（绝对值）时，日常以为LVEF低落水准很细微，是以无需调治剂量，可一连保护原剂量利用T-DXd。当LVEF低落为40%～≤45%时：若相对基线%（绝对值），能够保护原剂量一连利用T-DXd诊疗，而且须要正在3周内举行LVEF的反复评估；若相对基线%（绝对值）时，则须要暂停T-DXd的诊疗，而且正在3周内反复评估LVEF，假使LVEF相对基线%之内，则须要长期终了利用T-DXd，假使LVEF相对基线%之内，则能够复兴T-DXd诊疗杂粮，依然保护原剂量褂讪。当LVEF＜40%或相对基线%（绝对值）时，则须要暂停T-DXd的诊疗，而且正在3周内反复评估LVEF，假使确认LVEF＜40%或相对基线%（绝对值），则需长期终了利用T-DXd。一朝浮现有症状的充血性心脏衰竭，则需长期终了利用T-DXd（表4）。

　　推举见解11：行使T-DXd之前利用超声心动图成像评估基线左心室功效，诊疗功夫每3个月评估1次，对待病情安谧、无症状，且无LVEF低落病史或近期无LVEF低落的患者可伸长评估间隔至6个月。LVEF为40%～45%：相对基线%，T-DXd保护原剂量杂粮，3周内评估；相对基线%，暂停T-DXd诊疗，3周内评估，复兴至10%以内保护原剂量用药，不然长期停药。LVEF＜40%或相对基线%，暂停T-DXd诊疗，3周内未复兴则长期停药。有症状的充血性心脏衰竭应长期终了利用T-DXd。（六）肝功效不良事务肝脏代谢和胆汁渗透是拓扑异构酶Ⅰ按捺剂DXd的要紧袪除途径，利用T-DXd也许惹起血清转氨酶的升高。1.天门冬氨酸氨基移动酶（aspartate alanine aminotransferase

　　，ALT）升高不良事务的注意：抗肿瘤药物诊疗前、诊疗功夫以及诊疗后都应举行完好的血清肝脏生物化学检验，评估基线处境并按期监测。《中国药物性肝毁伤诊治指南（2023年版）》不提议正在抗肿瘤药物诊疗中常例注意性利用肝毁伤诊疗药物，但对待有高风陡峭素（如初度表露后曾导致了肝毁伤、伴有根底肝病或存正在其他高风陡峭素等）可思考注意性利用。2.发作AST或ALT升高时T-DXd的剂量调治

　　若患者正在采纳T-DXd诊疗前肝功效平常：当发作2级AST或ALT升高［（＞3～5）×平常值上限（upper limit of normal， ULN）］不良事务时，无需调治剂量；但假使同时总胆红素（total bilirubin， TBiL）≥2×ULN，则须要暂停T-DXd给药，并正在7 d内反复检测，若反复检测结果依然为TBiL≥2×ULN，则长期终了T-DXd的诊疗，若反复检测结果复兴到≤基线水准，则保护原剂量一连用药。当发作3级AST或ALT升高［（＞5～20）×ULN］不良事务时，3 d内反复检测，暂停T-DXd诊疗直至复兴至≤1级，若复兴期间≤7 d则能够保护原剂量一连给药，若复兴期间＞7 d则低落1个剂量水准一连给药。当发作4级AST或ALT升高（＞20×ULN）不良事务时，长期终了T-DXd的诊疗。若患者正在采纳T-DXd诊疗前已存正在轻度或中度肝毁伤（比如Gilberts归纳征、肝移动或其他病因）：当发作2级AST或ALT升高［（＞3～5）×基线水准］不良事务时，无需调治剂量；假使同时TBiL ≥2×ULN，则须要暂停T-DXd给药，并正在7 d内反复检测，若反复检测结果依然为TBiL≥2×ULN且不行清除其他病因，则长期终了T-DXd的诊疗，若反复检测结果复兴到≤基线水准，则保护原剂量一连用药。当发作3级AST或ALT升高（＞5×基线×ULN）不良事务时，3 d内反复检测，暂停T-DXd诊疗直至复兴至≤基线 d则能够保护原剂量一连给药，若复兴期间＞7 d则低落1个剂量水准一连给药。当发作4级（＞20×ULN）AST或ALT升高不良事务时，长期终了T-DXd的诊疗。3. AST或ALT升高的诊疗：急性药物性肝毁伤可思考利用异甘草酸镁。AST或ALT升高的轻、中度肝细胞毁伤型药物型肝毁伤，可合理利用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉打针药物，以及国内寻常行使的中成药（如护肝片等）以低落ALT水准。

　　2级AST或ALT升高不良事务且奉陪TBiL≥2×ULN时，暂停T-DXd给药并7 d内反复检测，若未复兴至≤基线水准，则长期终了利用T-DXd。浮现3级AST或ALT升高不良事务时，暂停T-DXd给药直至复兴至≤1级或基线水准及以下，复兴期间≤7 d则保护原剂量给药，复兴期间＞7 d则低落1个剂量水准给药。4级AST或ALT升高不良事务需长期终了利用T-DXd。（七）其他不良事务1.脱发脱发是全身性抗癌诊疗的一种常见的不良反响，会给患者形成很大的心境责任。头皮冷却是注意恶性肿瘤患者抗癌诊疗惹起脱发的一种可行计划。既往有随机、比较临床试验显示，采纳化疗的乳腺癌患者利用头皮冷却比拟于晦气用头皮冷却能够明显低落2级脱发不良事务的发作率（辞别为49.5%和100%，P＜0.01）。另有一项集中认识显示，头皮冷却可使化疗惹起的脱发危机低落41%。

　　20～45 min首先头皮冷却，并延续到输注后20～150 min。发作脱发不良事务无需调治T-DXd剂量。2.疲困采纳T-DXd诊疗的患者也许会浮现疲困。疲困影响患者的生涯质料，疲困不良事务的束缚对患者健壮很要紧。（1）

　　1级或2级疲困不良事务无需调治T-DXd用药剂量。当发作≥3级疲困不良事务时，暂停T-DXd的诊疗，直至复兴至≤1级。若复兴期间≤7 d，可保护原剂量一连T-DXd诊疗；若复兴期间＞7 d，则需低落1个剂量水准一连T-DXd诊疗。

　　（2）疲困不良事务的束缚：利用功夫须要按期筛查患者有无疲困症状。疲困是患者的主观感觉，目前缺乏药物过问疲困不良事务的循证证据，发作疲困后可排查其他可诊疗要素（如痛楚、抑郁、失眠、养分缺乏、兼并症等）。当患者发作疲困不良事务时，可通过患者生涯方法的调治来缓解该症状。患者可考试轻度运动（如慢走），调治饮食以保障足够的养分摄入。需要时能够举行心境和社会过问。推举见解

　　：按期筛查疲困症状，排查可诊疗要素（如痛楚、抑郁、失眠、养分缺乏、兼并症等）。提议患者坚持轻度运动、摄入足够养分。3.血肌酐升高

　　T-DXd诊疗晚期乳腺癌惹起的血肌酐升高绝公多半为轻度不良事务，DESTINY-Breast03查究陈诉的任何级别和≥3级血肌酐升高发作率辞别为16%和0.8%。（1）

　　：正在利用T-DXd诊疗前，须要充塞评估患者发作肾毁伤的危机。也许加重肾毁伤的风陡峭素蕴涵习染、发烧、血容量缺乏、电解质混乱、低卵白血症或曾经存正在的其他肾闭联疾病，提前去除这些风陡峭素可认为后续T-DXd的顺手诊疗创设条目。正在T-DXd诊疗前、后应举行完好的肾功效血清生物化学检验，评估基线处境并按期监测。

　　发作血肌酐升高不良事务后T-DXd的剂量调治：遵循DESTINY-Breast03查究中的剂量调治计划，当发作1级或2级血肌酐升高不良事务时无需调治T-DXd剂量。当发作3级血肌酐升高不良事务［（＞3～6）×ULN］时，须要暂停T-DXd给药直至复兴至≤2级或基线个剂量水准一连T-DXd诊疗。当发作4级血肌酐升高不良事务（＞6×ULN）时，则须要长期终了利用T-DXd诊疗。

　　3级血肌酐升高需停药，待复兴至≤2级或基线个剂量水准一连T-DXd诊疗。4级血肌酐升高需长期停用T-DXd。四总结跟着HER-2阳性晚期二线低表达乳腺癌的合适证获胜正在中国获批，新一代ADC药物T-DXd将为中国更多的晚期乳腺癌患者带来新的指望，为中国晚期乳腺癌诊疗带来新的改良。除此除表，T-DXd正在HER-2阳性晚期一线诊疗等其他诊疗场景下的探求也正在紧锣密饱的举行中。T-DXd为乳腺癌患者带光降床获益的同时，其安静性特质也给临床束缚带来少少新的挑衅。改日跟着T-DXd正在临床实行的寻常行使，均衡其获益和危机将成为临床医师闭怀的重心题目。不良事务的合理束缚对待T-DXd药效的充塞施展起着至闭要紧的功用。通过强化对T-DXd不良事务的看法，范例T-DXd的临床束缚道途，能够改观患者用药体验，进步患者的用药允从性，使T-DXd的抗肿瘤疗效最大化，为患者带来更充塞的临床获益，并低落不需要的医疗用度。本共鸣基于现有循证证据和国表里临床指南，勾结共鸣专家构成员临床实行阅历，周密先容了T-DXd的临床束缚道途及不良事务执掌战略（图3）。充塞懂沾病情、妥当注意、实时监测、合理过问是T-DXd临床束缚及不良事务执掌的四大重心因素。对待常例束缚仍不行缓解的不良事务，须要实时与专科医师举行会诊或多学科归纳束缚。临床医师须要一共懂得T-DXd的临床束缚道途及不良事务执掌战略，为更多患者的安静用药保驾护航。

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　　傅佩芬（浙江大学医学院隶属第一病院乳腺表科）金贻婷（复旦大学隶属华山病院甲乳表科）

　　景海曼（香港大学深圳病院肿瘤医学核心）林颖（中山大学隶属第一病院甲状腺乳腺表科）

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